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拥有XX染色体,却发育出男性性器官:一个基因突变改变人类性别

发布时间: 2020-08-23 22:32:02 来源: 未知 作者: 佚名
Alice(化名)是一个出生在巴西的小女孩,在她1岁时,医生发现她的生殖系统出现了异常:Alice的子宫只有半个,体内存在睾丸组织,包括睾丸支持细胞和曲细精管。

图片来源:冷泉港实验室

图片来源:冷泉港实验室

长出睾丸组织的女婴

Alice(化名)是一个出生在巴西的小女孩,在她1岁时,医生发现她的生殖系统出现了异常:Alice的子宫只有半个,体内存在睾丸组织,包括睾丸支持细胞和曲细精管。在她10岁时,Alice体内的雌激素水平远低于雄性激素,而且似乎将一直维持在较低的水平。但她的父母并非近亲结婚,对她的外周血淋巴细胞的分析也显示,她体内的染色体数目是正常的,而性染色体为XX。

Alice所患的疾病属于“性别发育异常”(Differences in sexual development,简称DSD)。平均每2500~4000人中,会出现一位DSD患者。研究人员最开始一度认为Alice和大部分患者一样,患病的原因是本应该存于在Y染色体上的SRY基因,因为染色体交叉互换转移到了X染色体上。而SRY基因对于开启男性生殖系统的发育具有关键作用,这一基因的转移也是导致女性患DSD的主要原因。

但检测结果却显示,Alice的基因组上并不存在SRY基因易位。因此,研究人员搜索了Alice基因组中其他和这一疾病相关的突变,最终找到了一个可疑的基因。2018年,圣保罗大学的研究人员将这一研究结果发表于《临床遗传学》(Clinical Genetics),证实Alice的患病原因罕见地与一个存在于常染色体上的癌症相关基因——WT1基因的突变有关。

WT1蛋白序列。图片来源:研究论文

WT1蛋白序列。图片来源:研究论文

强大的肿瘤基因

WT1基因也被称为肾母细胞瘤1基因(Wilms‘ tumor 1),由德国外科医生Max Wilms于1990年首次在肾肿瘤细胞中发现。这类肾脏肿瘤主要发病群体为3~4岁的儿童,当他们的肾干细胞存在WT1基因突变时,会导致肾功能异常和肿瘤形成。随后,越来越多的研究发现,WT1基因上一些突变和多种实体瘤的形成有关。

有科学家发现,一些患肾母细胞瘤的男性的性腺发育也会受到影响。原来,在早期男性胚胎的发育过程中,WT1基因表达的WT1蛋白能促进SYR基因的表达。当WT1基因因为突变失去活性或部分失活时,就会导致男性的生殖系统发育出现异常,患上DSD。但是,Alice是女性,她的情况又如何解释呢?

要了解Alice出现性腺发育异常的原因,或许我们需要先了解男性和女性正常的性腺发育过程。实际上,当人类胚胎发育到孕期的第6周之前,它们均具有发育成任一性别的潜力。对于男性胚胎,他们体内的SRY基因会上调SOXE基因的表达,特别是SOX9基因(表达SOX9蛋白),进而激发一系列促使睾丸发育的生理过程,同时抑制女性性腺的发育。

而女性胚胎由于缺乏SRY基因,体内会激活一些能够促进卵巢发育的信号通路,例如由WNT4蛋白和RSPO1蛋白维持下游的β-环形蛋白的稳定,后者能刺激卵巢的发育;此外,FOXL2蛋白能通过激活另一条信号通路,促进卵巢的发育和形成。

由于人类性别分化和发育的过程极其精细,上述代谢通路出现任何一种差错,都有可能导致性腺发育混乱。但导致Alice和其他女性出现DSD的具体原因是什么呢?最近,一项发表于《美国科学院院刊》的研究给出了可能的解释:WT1基因上的一类突变及其影响的信号通路,或许导致女性发育出异常性腺。

性腺发育出错

研究人员分别通过基因、细胞层面以及小鼠实验,充分解析了这一生理过程。他们首先确认了WT1基因上的突变位点。通过分析78位具有DSD症状的女性的基因组,他们发现其中7人的发病原因与WT1基因的突变有关。在这些患者表达的WT1蛋白的碳末端第4个锌指结构(ZF4,一种特殊的蛋白质结构,用于与其他蛋白结合)上,共发现了5种形式的基因突变(Alice体内WT1基因的突变也发生在ZF4结构上),其中较为常见的是第495位的精氨酸(Arg)错义突变为甘氨酸(Gly)。

WT1蛋白的ZF4结构上5种形式的基因突变(上图);Alice体内WT1基因的突变发生在ZF4结构上(下图)。图片来源:研究论文

WT1蛋白的ZF4结构上5种形式的基因突变(上图);Alice体内WT1基因的突变发生在ZF4结构上(下图)。图片来源:研究论文

正常情况下,卵巢中的基质细胞和颗粒细胞会大量表达WT1蛋白,但这一蛋白并不会与促进卵巢发育的β-连环蛋白结合。但当其ZF4锌指结构异常时,突变的WT1蛋白能结合β-连环蛋白,并限制β-连环蛋白行使功能,降低对FOXL2蛋白的激活,导致其表达减少,进而导致卵巢发育异常。与此同时,它还会显著增强SOX9蛋白的表达,促进男性性腺的发育。

为了进一步地验证这一基因突变的后果,研究人员选择性染色体为XX的小鼠,通过基因编辑手段改变了表达WT1蛋白的ZF4结构。随后,他们发现这些雌性小鼠出现了雄性特征,相比于正常雌性小鼠,它们表达FOXL2蛋白的细胞明显减少,蛋白的表达量下降80%以上。考虑到β-连环蛋白、FOXL2蛋白(XX)以及SOX9蛋白(XY)在哺乳动物性腺发育中的关键作用,研究人员认为WT1蛋白上ZF4结构的突变及其带来的后续影响,不仅是导致雌性小鼠,更是导致女性患DSD的主要原因。

由基因突变导致的WT1蛋白ZF4锌指结构异常,降低FOXL2蛋白表达(促进卵巢发育),但会增强SOX9蛋白表达(促进睾丸发育)。

由基因突变导致的WT1蛋白ZF4锌指结构异常,降低FOXL2蛋白表达(促进卵巢发育),但会增强SOX9蛋白表达(促进睾丸发育)。

具有双向功能的基因

Nitzan Gonen是这篇论文的主要作者之一,她说:“我们通常难以理解,人们为何会出现这些差异,原因在于,这些改变发生在胚胎发育早期。当我们能诊断出她们的症状时,已经是她们出生后了。但通过基因编辑的小鼠,我们有机会证实是这一基因突变造成了这些改变,以及这些变化形成的具体生理机制。”

Robin Lovell-Badge是弗朗西斯·克里克研究所干细胞生物学与发育遗传学实验室的主任。他也表示:“WT1基因似乎具有双向功能。通过一种形式的基因突变,它会导致男性发育出女性性腺;但在另一种形式的突变中,它还会导致女性发育出男性性腺。在这2种生理过程中,一些微小的改变都会改变性腺的发育,无论染色体显示的生理性别是男还是女。”

类似的单基因突变导致的疾病中,镰刀型细胞贫血症就是一个很典型的例子。而WT1基因上的点突变,导致人类原本的性别发生逆转。这也进一步说明,人类的发育过程是一个极其精细的基因调控过程。但由于性别分化出现在胚胎发育早期,并不易进行早期治疗。但考虑到WT1基因的突变具有遗传性,或许我们能在更早期对其进行预防。

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